天博做难而有价值的研究（讲述·弘扬科学家精神）—新闻—科学网

11月27日，李文辉、杨学明、莫毅明等三位科学家别离被授予2022将来科学年夜奖生命科学奖、物资科学奖、数学与计较机科学奖。将来科学年夜奖旨于奖励原创性根蒂根基科学研究，至今已经有袁隆平、施一公等27位科学家获奖。

党的二十年夜陈诉提出： 对峙面向世界科技前沿、面向经济主疆场、面向国度庞大需求、面向人平易近生命康健，加速实现高程度科技自主自强。 为深切贯彻党的二十年夜精力，宏扬科学家精力，本报记者对于荣获2022将来科学年夜奖的李文辉、杨学明举行了深切采访，先容他们勇攀岑岭、拼搏奉献的立异故事。本期推出李文辉的故事。

编 者

人物手刺

李文辉：北京生命科学研究所资深研究员、清华年夜学生物医学交织研究院传授。1�첩971年生在甘肃，2001年获中国协以及医科年夜学玻士学位，后赴美国哈佛年夜学医学院从事份子病毒学范畴的玻士后研究；2007年回国插手北生所，致力在乙肝、丁肝等病毒传染研究以及抗乙肝、抗新冠候选药物的开发。2021年获全世界乙肝研究以及医治范畴最高奖 巴鲁克 布隆伯格奖 ，2022年获将来科学年夜奖生命科学奖。

欠好意义让你久等了，近来确凿有点忙，从清晨一睁眼就停不下来。 11月23日晚上9点多，李文辉终究回了记者的德律风。他一边用饭一边说： 几件工作进展还算顺遂。

从2011年冬天第一次采访算起，记者就知道 忙 是他的一样平常。近些年，他始终处在 几件工作 并行的状况

关在乙肝病毒入侵人体的 线路图 日趋清楚，相干成果正于验证；他以及爱人、北生所生物成品中央主任隋建华开发的原创型乙肝、丁肝候选药物HH 003，临床研究迎来主要节点；他以及隋建华及其他同事开发的全谱抗新冠病毒候选药物HH 120的临床研究，进入冲刺阶段

知难而进：破解多年未解的世界科学难题

北京生命科学研究所（如下简称 北生所 ）所长王晓东，至今记患上2007年秋李文辉刚回国时以及他的一次谈话：

我想研究HBV（乙肝病毒）受体，这是该范畴好不容易但亟须解决的问题。

我一向撑持科学家做最难、最有价值的研究，只有这个课题有价值，就不该怕坚苦以及危害。所里会全力撑持你！

受体 是指宿主细胞外貌的某个份子，病毒只要先以及这个份子联合，才气进入宿主细胞内。找到HBV受体，是深切研究病毒传染机制以及开发医治药物的要害一步。课题选定后，李文辉先领导学生汇集、研究海内外已经揭晓的相干论文，寻觅 千丝万缕 。2008年春，他们从云南采办了两只形状酷似松鼠的类灵长类小植物 树鼩，以及何文辉、黄屹等玻士生一路，测验考试着养活它们。本来，HBV只传染人类以及树鼩等，其时前提下只能以树鼩为植物研究模子。

以后，他们不停探索，成立并优化了研究乙肝病毒的体外传染模子。于北生所高通量测序中央蔡涛玻士的帮忙下，成立了树鼩肝细胞的基因表达图谱。

地基以及研究系统慢慢成立后，他们最先寻觅树鼩肝细胞里可能与HBV联合的卵白。何文辉、郜振超、徐广伟、冯晓峰等团队成员废寝忘食，使用 化合物按捺 定向探访 交织捕捉 等多个要领探索进步，HBV传染的份子图象也从暗中中透出亮光。综合研判后，李文辉团队兵分两路：一起由玻士生严欢带队，用 鱼钩 钓 ；另外一路由玻士后钟国才带队，用解除法 筛查 受体。

可是，几个月已往了，两路人马均告掉败。这时候，时间已经已往了整整4年，学生们堕入思疑： 是否是受体底子不存于？

李文辉的压力可想而知。但经验告诉他：他们已经经到了平明前最暗中的时刻。他对于各人说： 受体必定存于，只长短常隐藏。咱们既然已经经走了这么远，为何不走患上更远些？

假如末了找不到怎么办？ 有学生问。 科学上的庞大发明，都是颠末一代以至几代科学家摸索才完成。假如咱们全力以赴，不可功也不会悔怨。 他话锋一转， 咱们实在离方针不远了，假如抛却末了让他人发明，各人会不会悔怨？ 各人听完，又鼓足劲头继承探索

这时候，隋建华也回国加盟北生所。她以及严欢等又对于 鱼钩 举行创举性革新，继承寻觅 小金鱼 。

2012年1月7日午夜事后，于卵白质组中央主任陈涉帮忙下，经由过程质谱鉴定，团队成员景色毅于多条形状很相似的 鱼 中找出了可能的 小金鱼 。1月11日凌晨，首次验证成果注解：这条 小金鱼 钠离子 牛磺胆酸共转运卵白（英文缩写NTCP），极可能就是受体。此时已经近春节，严欢、钟国才、徐广伟等抛却回家过年，与李文辉、隋建华继承攻关。2012年1月27日年夜年头五，凌晨2点多，严欢获得了一个要害成果：把受体导入本来不克不及被丁肝病毒（英文简称HDV，它是HBV的卫星病毒，二者共用一个受体）传染的肝癌细胞，成果实现了传染。

以后，他们又测验考试多种方案，终究完成为了HBV功效得到验证，和NTCP于人类肝细胞上的功效损失验证，充实证实NTCP就是HBV、HDV特同性传染人类肝细胞的受体。2012年11月相干论文揭晓后，获得国际偕行高度承认。

我曾经认为咱们可以或许第一个揭晓这项研究结果，可是事实上你们博得了这场竞走。咱们都将受益在此，尤为是那些患者。 HBV传染研究范畴的国际顶尖专家、德国海德堡年夜学史蒂芬 伍本传授于给李文辉的电子邮件中说： 这一凸起结果对于HBV研究范畴的影响不成低估，它将转变现行研究模式，可能帮忙乙型肝炎医治新药的发明而为乙型肝炎患者造福。

研乃至用：研发根治乙肝的原创药物

你赶快预备质料，送给国际偕行做5年查核的评审。 文章揭晓后的一天午时，王晓东看到李文辉，笑着提示他说， 只要过了国际评审，所里才气给你提级、涨工资、增长试验经费啊。

这个先放放吧，我另有更主要的工作要做。 李文辉说。找到HBV受体后，他一边领导学生继承深切研究乙肝慢性传染机制，一边与隋建华互助，按照已经有研究结果，开发医治乙肝、丁肝的立异药物。

发明新常识固然主要，但更成心义的是把新常识转化为能治病的药。 李文辉说，今朝用在乙肝医治的药物均没法根治乙肝，必需开发全新药物。

于北京市科委撑持下，李文辉、隋建华作为科学首创人，在2015年景立了华辉安健（北京）生物科技有限公司（如下简称 华辉安健 ），全力开发新药。

颠末数年攻关，他们开发的原创（FIRST IN CLASS）抗体药物HH 003，在2016年完成为了HH 003临床前各类试验。李文辉先容，HH 003是全世界首个靶向乙肝病毒外貌年夜包膜卵白前S1区的HBV中以及抗体，可间接实现HBV与受体NTCP的阻断，攻破HBV于肝脏中连续发生的传染以及再传染历程，进而到达功效性治愈乙肝方针。

又颠末几年起劲，HH 003终究迎来研发里程碑：2018年6月14日，国度药品监视治理局药品审评中央受理了其临床研究申请。这时候，间隔他们发明HBV受体已经已往了6年。

进展确凿有些慢。 李文辉注释说， 做药起首是科学问题，必需靠谱。HH 003是咱们自立开发的全世界原创药物，患上不停探索、完美、优化，一点也不克不及草率。药是用来救死扶伤的，咱们要对于患者的康健卖力，不克不及盲目抢时间、赶进度。

HH 003的保险性体现精良，所有入组的受试者都没有问题！ 2019年1月的一天，李文辉给记者打来德律风，语气少有的轻松， 因为是第一次用在人体，我前阵子觉都没睡好，直到看到北京协以及病院做的Ⅰa期开端临床成果，心里的石头才落了地。

2019年6月，HH 003前后于吉林年夜学从属第一病院以及首都医科年夜学从属北京情谊病院启动Ⅰb期临床研究，测试药物的疗效及使用剂量。

HH 003揭示出精良的保险性以及抗病毒活性。于免疫断根组受试者中，经HH 003每一两周一次静脉打针，共3次给药后，明确不雅察到了HBV DNA及乙肝病毒外貌抗原降落。 前不久，情谊病院传授贾继东于国际集会上陈诉了HH 003Ⅰb期临床研究的保险性、耐受性、药代动力学以及开端疗效数据。

从今朝成果看，HH 003潜力不错。 李文辉说，Ⅱ期临床已经在2021年9月于多所病院启动，进展都很顺遂。 丁肝的临床成果也很不错，有多是同类药里最佳的。

不断改进：开发高效全谱原创抗新冠药物

近两年李文辉之以是出格忙，是由于他给本身加了一个姑且使命 开发抗新冠病毒新药。

早于2003年，于美国做玻士后研究的李文辉于导师迈克 法赞以及同事、隋建华的撑持下，活着界上第一个找到了SARS的受体 血管紧张素转化酶2（英文简称ACE2，也是新冠病毒的受体）。同年6月，相干论文揭晓于《天然》杂志上。

新冠肺炎疫情发生后，李文辉意想到：新冠病毒突变于倏地增长，传染后体现也出现多样化。他找到王晓东说： 咱们应该加紧开发一种全谱性药物，以防万一。 王晓东很快从所里调剂了一笔专门经费，全力撑持。就如许，李文辉以及隋建华迅速投入抗新冠药物开发，于药物设计上不断改进：针对于新冠病毒变同性强的特色，以其受体ACE2为靶点，设计非凡的药物份子布局，阻断它进入人体细胞的通道；充实思量老年人、妊妇、哺乳期妈妈等人群用药保险，把直径40纳米的药物设计为雾状喷剂，经由过程雾化吸入或者鼻喷雾剂情势，让药物只匀称笼罩于肺以及上呼吸道外貌 一年多后，他们乐成实现了设计方针。临床前研究注解，HH 120的保险性与疗效很是抱负，能应答各类变异病毒。

科技部以及北京市对于这项研究别离拨出专款撑持。不外，以及其他新药同样，HH 120临床开发耗资不菲，财务经费只是人浮于事。并且，新冠病毒变迁莫测，各人对于药物研发定见纷歧。李文辉对于同事们说： 不克不及只思量钱的事儿，咱们有义务也有威力研制以防万一的有用药物。 他们前后于外洋、海内开展临床研究。

此刻终究差未几了。 李文辉于德律风中说，于北京市以及有关部分鼎力大举鞭策下，比雾化吸入型更利便、更高效的鼻喷雾型HH 120进展也很顺遂，今朝正于北京地坛病院等处加速推进，效果使人奋发。 有了这个防治利器，咱们就不消慌了。

我这两年年夜量精神都花于抗新冠药物研发上，确凿比力折腾。 李文辉说， 有价值的工作必定是难的，但作为一位科研职员，用本身的研究结果去解决现实问题，是义务，也是幸运。

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