天博科研“撞车”后另辟蹊径，6年研究终发顶刊！—新闻—科学网

于科研界从事最热点的研究是有危害的。由于各人都于分秒必争，同类型的研究被争先揭晓的环境常常呈现。

美国华盛顿年夜学传授古良才团队也履历了这扎心一幕。

他们从6年前最先用本身开发的DNA芯片研发超高分辩空间转录组技能 Pixel-seq。2021年头，这项技能与别的两种同类型技能的预印版险些同时于bioRxiv上揭晓。然而，后二者接踵揭晓于Cell上。

团队成员感触感染到了来自竞争敌手的压力。与那两个拥有公司成熟芯片工艺撑持的技能差别，Pixel-seq基在试验室自产的芯片。其时的焦点成员包孕古良才于内只要4人。如许一个范围很小的年夜学试验室却需要完成质料优化、测序平台搭建、份子生物学验证、与繁杂数据阐发等一系列事情。可是他们顶住了压力，给最初的技能要领注入了鲜嫩的 血液 开发出了打印技能，经由过程DNA芯片上的 活字印刷术 ，乐成站于竞争的最前端。

2022年11月10日，Cell于线揭晓了这项冲破性芯片打印技能以及单细胞空间转录组技能，该技能把同类技能的空间分辩率提到了新的高度，同时将芯片成本降级了两个数目级。

华盛顿年夜学的玻士后付笑男为论文第一作者，高级研究员、项目师孙立玻士与玻士生董润泽为论文配合第一作者，古良才为论文通信作者。

照片中从左至右别离是董润泽、孙立、古良才以及付笑男。 受访者供图

DNA芯片需要愈来愈高的分辩率

基在DNA芯片的空间转录组技能是科研 出圈 的热门技能，已经然成为学术界以及工业界的 喷鼻饽饽 ，早于两年前就被Nature Methods评为年度技能。

但若想孕育发生改进性的转变，DNA芯片就要不停提高分辩率。

由于于人体里现有已经知的几百种细胞，正常直径10微米到100微米不等。假如空间组学的分辩率不敷，就没法分辩出单个细胞。好比说，现阶段实现贸易化的空间转录组技能，10x Genomics公司的Visium技能，其DNA芯片的分辩率为55微米。假如接纳该技能对于人体构造举行阐发，没法实现DNA芯片的点阵单位捕捉来自统一细胞的转录组信息。只要将DN�첩A芯片的分辩率逐渐晋升，才有可能真正实现单细胞程度的空间转录组阐发。

起首，古良才团队提高分辩率的要领是让DNA芯片的点阵单位充足小。点阵单位就像是DNA芯片的 像素 ，越小、越密集的点阵单位，象征着可以实现更高的空间分辩率。

咱们可以把点阵单位的直径做到等在或者小在1微米，这一分辩率基本可以实现年夜量的点阵单位只捕捉来自一个细胞的转录本，然后只需要用计较的要领将捕捉属在统一细胞的位置相邻的点阵单位划分于一路，就能够基本实现单细胞程度的空间转录组技能了。 付笑男于接管《中国科学报》采访时暗示。

其次，他们采纳聚丙烯酰胺胶作为DNA芯片的基底，如许可以把模板的散布节制于小在1微米的规模内，避免了细胞之间转录模板的散布，有用提高了空间组学的分辩率。

团队终极开发出全新的高密度、以聚丙烯酰胺胶为基底的DNA芯片，并将它定名为polony gel。

polony gel应用在空间转录组学，就是咱们新的单细胞空间转录组技能 Pixel-seq，这使患上这种技能的空间分辩率以及检测敏捷度获得了有用的晋升。 付笑男暗示。

论文登上cell

与他人的研究 撞车 ，怎样翻盘？

去年6月，Cell就已经揭晓了密歇根年夜学医学院的一篇文章，该结果是基在因美纳（Illumina）测序芯片的亚微米分辩率空间转录组学技能Seq-Scope。其特色是把贸易化的平台做了一个改造，如许可能对于在那些认识因美纳芯片的科研职员而言更易上手。

而本年5月，Cell又揭晓了华年夜基因（BGI）自立研发的Stereo-seq。它的上风于在哄骗Complete Genomics公司开发的DNA纳米球测序平台，BGI官网称其是超广角百亿像素 生命拍照机 的时空组学技能。

两篇同类型技能论文的提早揭晓好像对于Pixel-seq的揭晓形成了坚苦。

实在永劫间以来，团队始终于思索怎样于猛烈的竞争中找寻本身的技能上风。他们发明，谜底于在怎样解决DNA芯片范畴 洽商 的难题 昂扬的打造成本。

古良才举了一个例子。Seq-Scope与Stereo-seq报导的芯片成天职别是每一平方毫米150以及35美元，假如要阐发一平方厘米的构造切片，纵然试验一次乐成不需任何反复，芯片的成本就已经经高达15000以及3500美元。

古良才曾经经假想： 假如打造DNA芯片能像 活字印刷术 同样举行重复复制，就能极年夜地降低成本。 虽然汗青上始终有人不停测验考试复制DNA芯片，可是从来没有试验室能复制这种高分辩率的芯片。

解决这个多年难题的要害于在优化本身研发的芯片的聚丙烯酰胺胶基底，而实现这一点彻底是依靠团队多年于底层技能研发上的堆集。相反假如仅仅使用贸易化的芯片是没法实现这一冲破的。 古良才于接管《中国科学报》采访时暗示。

团队设计完成为了于DNA芯片上的 活字印刷术 ，可以借助机械臂完成DNA簇的反复印刷，将芯片的成本降低到每一平方毫米6美分，出产时间降低到7小时。

原本咱们是想把这类印刷技能零丁放到另外一篇文章里揭晓，没想到其时咱们的空间转录组研究与另外课题组 撞车 了。以是咱们选择把原本规划别离发两篇的结果合成一篇。 古良才说。

拥有新上风的Pixel-seq投稿历程很是顺遂，Cell的编纂以为该研究立异性很高。对于在文中实现的反复印刷技能，三位审稿人都感应很欣喜，返回的审稿定见都很是正面，文章做了一些较小的修改后，很快便被正式吸收。

于我的认知里，投Cell如许的期刊，文章年夜多会来个年夜修，审稿人会很抉剔，有许多定见以及提议。但没想到咱们的整个投稿历程超乎想象的顺遂。 董润泽于接管《中国科学报》采访时说。

咱们始终于做真正意思的底层研发，例照实验用到的各种测序芯片全是由咱们试验室从原质料最先打造的。别看咱们团队不年夜，但 麻雀虽小五脏俱全 ，咱们一个团队涵盖了公司内里许多本能机能以及环节。更底层的立异才气把成本降到最低，真正降服空间转录组运用的 洽商 的难题。 古良才说。

接下来，咱们规划将polony gel芯片印刷技能应用在芯片的年夜范围量产，让其于更多范畴 发光发烧 ，好比单细胞、亚细胞空间多组学等应战性更强的研究范畴。 古良才暗示。

做研究，必需具有更超前的视线

这项研究的开启患上回溯到2016年。

师从美国两院院士、哈佛医学院年夜牛George Church的古良才2015年于华盛顿年夜学组建了本身的试验室，并最先于全球招揽人材。于空间转录组方兴日盛的阿谁时辰，古良才就已经经决议进军这个范畴，并设定了于阿谁时辰看来是斗胆而超前的方针：实现单细胞程度的空间转录组技能。

遭到2016年Science揭晓的第一篇基在DNA芯片的空间转录组事情的开导，古良才以及孙立迅速最先研发基在polony gel的DNA芯片。其时试验室急需具备份子生物学以及二代DNA测序配景的人材插手团队。

而本科就读在华东师范年夜学、于美国弗吉尼亚理工年夜学得到玻士学位的付笑男，正都雅到了那则雇用缘由。试验、数据阐发都不于话下的他，瓜熟蒂落地进入组里做玻士后。

我是最最先测试将试验室制备的polony gel用在空间转录组的人，由于于我以前，他们尚未适合的人选。研究前期，基本上就只要我、孙立以及陈旧师于做。厥后几年，步队才逐渐壮年夜起来。 付笑男说。

一项立异结果的降生，需要肥饶的常识泥土。

于古良才的团队里，就有着各专业人材孕育这类泥土，好比份子生物学、数学、统计学、生物信息学、生化、质料、机械、神经生物学等。这项研究最年夜的应战，也恰是交融了多个学科的常识以及技术。

别看只是一篇论文的揭晓，咱们这么走一遭，可以说各方面威力都获得了熬炼。那时辰，我重要卖力Pixel-seq的设计以及开发，既要收罗数据，同时也要做生化，跨学科把握了很多专业常识。天天都过患上很充分。 付笑男暗示。

孙立则偏重在可反复印刷的polony gel的研发以及制备，董润泽的事情重点是数据阐发以及算法。三小我私家的分工明确、共同完善，组内精良的气氛也让繁忙的科研糊口平增了很多舒服。

原本循序渐进地验证研究假想，谁也没料到他人会先揭晓。 其时挺难熬难过的，也报怨过为何咱们做患上这么慢。那也是第一次让我出格受冲击。 付笑男说。

本年是我读玻第四年，我有个很深的感慨。做科研一最先的假想都很好，但中间会蹦出各类奇希奇怪的问题，彻底难以意料。咱们只能 遇山开山，遇水架桥 。 董润泽说。

于付笑男看来，任何一个研究，都必需要具有更超前的视线。纵然你的研究跟他人有一点点堆叠，但留一些背工，就能够做到心里不慌。你能想到第一步，可能他人也能，以是你最佳要做到第二步以至第三步。

对于在这项研究的后续，付笑男又有了新的筹算。 此刻只是空间标准，未来可以做时间标准的研究，那会是下一个赛道，固然也会越发坚苦。 今朝，他正于着手申就教职，预备组建本身的试验室，迎接新的坚苦以及应战。

而孙立也于有条不紊地筹办TopoGene公司，实现polony芯片的贸易化，公司的组建已经初见雏形。

还于读玻士的董润泽也已经经最先带领一个庞大医学课题 将Pixel-seq运用在同时阐发空间转录组与空间卵白组，实现对于人体构造中朽迈细胞以及相干标记物的正确检测。

参考链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.021

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